GDyn : Analyse dynamique de réseaux de régulation génique



English version

Action de Recherche Coopérative (ARC) INRIA

2003-2004


Coordinateurs : Jean-Luc Gouzé et Hidde de Jong




L'étude de réseaux de régulation génique est fortement stimulée par le développement des nouvelles techniques génomiques permettant de mesurer simultanément le niveau d'expression de tous les gènes d'un organisme. Outre des méthodes expérimentales à haut débit, des approches mathématiques et bioinformatiques sont indispensables pour analyser la dynamique des réseaux de régulation génique. Un formalisme basé sur des équations différentielles linéaires par morceaux (LPM) s'est montré particulièrement adapté pour la modélisation de ces réseaux.

Dans le cadre des Actions de Recherche Coopérative (ARC)  de l'INRIA, le projet "GDyn : Analyse dynamique de réseaux de régulation génique" cherche à rassembler des compétences multiples et à créer des collaborations enrichissantes autour de la thématique de la dynamique de réseaux de régulation génique, de sa description et son analyse. L'ARC implique des équipes de mathématiciens, informaticiens et biologistes de l'ENS Paris, de l'INRIA Rhône-Alpes, Rocquencourt et Sophia-Antipolis, de l'université de Haute Alsace (Mulhouse) et de l'université Joseph Fourier (Grenoble).

Le premier but de cette ARC est d'étudier le comportement dynamique des systèmes LPM (solutions, points d'équilibre, cycles limites, stabilité, ...). Ensuite, dans un deuxième volet, nous tenterons d'appliquer des concepts issus de l'automatique et de la théorie de systèmes hybrides à cette classe de systèmes pour mieux décrire, simplifier et identifier un réseau. Les résultats de ces études mathématiques seront utilisés afin de développer de nouvelles méthodes informatiques pour l'analyse de réseaux de régulation génique. Ces méthodes seront implémentées et mises à l'épreuve dans l'étude des réseaux impliqués dans la régulation globale de la transcription chez les bactéries Escherichia coli et Synechocystis.

Pour nous contacter : Jean-Luc.Gouze@inria.fr ou  Hidde.de-Jong@inrialpes.fr
 

TERMINE  Post-doc pour l'analyse mathématique et algorithmique de réseaux de régulation génique


Dans le cadre de ce projet, nous cherchions un post-doc pour l'analyse mathématique et algorithmique de réseaux de régulation génique





Informations sur le projet




Documents  et publications : pour en savoir plus...

Équipes : les participants et leur coordonnées...

Agenda : les réunions, les nouvelles,...





Documents et publications :


J.-L. Gouzé et H. de Jong (2002), GDyn : Analyse de réseaux de régulation génique, texte de la proposition pour l'ARC.

H. de Jong (2002), Modeling and simulation of genetic regulatory systems: A literature review, J. Comput. Biol., 9(1):69-105.

H. de Jong , J. Geiselmann, C. Hernandez et M. Page (2003), Genetic Network Analyzer: Qualitative simulation of genetic regulatory networks, Bioinformatics, 19(3):336-344. Pages web de GNA.

H. de Jong, J.-L. Gouzé, C. Hernandez, M. Page, T. Sari et J. Geiselmann (2002), Qualitative simulation of genetic regulatory networks using piecewise-linear models, rapport de recherche INRIA, RR-4407.

G. Ferrari-Trecate, M. Muselli, D. Liberati et M. Morati (2002), Analysis of discrete-time piecewise affine and hybrid systems, Automatica, 38(12):2139-2146.

J.-L. Gouzé et T. Sari (2002), A class of piecewise linear differential equations arising in biological models, rapport de recherche INRIA, RR-4207.






Équipes :


1.  CEG (Laboratoire Plasticité et Expression des Génomes Microbiens, FRE2383, université Joseph Fourier, Grenoble)

Johannes Geiselmann et Dominique Schneider font partie de l'équipe CEG dans le laboratoire Plasticité et Expression des Génomes Microbiens, placé sous la double tutelle de l'université Joseph Fourier (UJF) et du CNRS (FRE2383). Ils s'intéressent entre autres aux mécanismes moléculaires de l'adaptation des micro-organismes à leur environnement, ainsi qu'aux régulation de l'expression génique et rythmes circadiens chez les bactéries. Les organismes modèles surtout étudiés dans CEG sont Escherichia coli et Synechocystis PCC6803.

Participants à l'ARC : Johannes Geiselmann (Pr université Joseph Fourier) et Dominique Schneider (MdC université Joseph Fourier).

Responsable de l'équipe et adresse : Johannes Geiselmann, CERMO, 460 rue de la Piscine, BP53, 38041 Grenoble Cedex 9.
Téléphone : 04 76 63 56 62
Courriel : Hans.Geiselmann@ujf-grenoble.fr
Page web : http://www.ujf-grenoble.fr/ujf/fr/recherche/labujf/pegm.phtml


2.  COMORE (INRIA Sophia Antipolis)

Le projet COMORE s'intéresse aux systèmes biologiques, et plus particulièrement aux écosystèmes et aux bioréacteurs. L'objectif global de COMORE est d'appliquer et de développer des méthodes de l'automatique (modélisation, identification, estimation, régulation, contrôle optimal, théorie des jeux) et de la théorie des systèmes dynamiques aux ressources vivantes exploitées (ressources renouvelables), afin d'en améliorer la gestion. Notre cadre de pensée est celui de l'automatique : un système, décrit par des variables d'état, est soumis à des entrées (des actions sur ce système que l'on maîtrise ou non), et est décrit par des sorties (les mesures possibles sur le système).

Plus spécifiquement, Olivier Bernard et Jean-Luc Gouzé s'intéressent à l'analyse qualitative des systèmes dynamiques issus de la biologie. Ils ont mis au point des techniques pour étudier des systèmes connus de manière qualitative seulement (par les signes de la matrice jacobienne par exemple).

Participants à l'ARC : Olivier Bernard (CR INRIA) et Jean-Luc Gouzé (DR INRIA).

Chef de projet et adresse : Jean-Luc Gouzé, INRIA Sophia Antipolis, 2004 route des Lucioles, B.P. 93, 06902 Sophia-Antipolis Cedex.
Téléphone : 04 92 38 78 75
Courriel : gouze@sophia.inria.fr
Page web : http://www.inria.fr/comore


3.  HELIX (INRIA Rhône-Alpes)

Le projet HELIX, bi-localisé à l'INRIA Rhône-Alpes (Grenoble) et l'université Claude Bernard (Lyon), s'intéresse à la bioinformatique. Au sein du projet, la bioinformatique est vue comme l'ensemble des méthodes et des outils informatiques destinés à modéliser, analyser et visualiser les diverses entités impliquées dans les processus d'expression et de transmission de l'information génétique, ainsi que les relations que ces entités entretiennent entre elles, en particulier au sein des réseaux géniques et métaboliques. Parmi les axes de recherche de HELIX, on compte la modélisation des gènes et l'inférence de motifs, l'organisation des génomes et cartographie comparée, la phylogénie et évolution, la modélisation dynamique des réseaux de régulation génique, la protéomique et la modélisation de données génomiques et post-génomiques.

Hidde de Jong et Michel Page travaillent sur la modélisation et la simulation de réseaux de régulation génique. Ils ont dévéloppé une méthode de simulation qualitative qui a été impléméntée dans l'outil GNA (Genetic Network Analyzer) et appliquée à des réseaux de régulation réels.

Participants à l'ARC : Hidde de Jong (CR INRIA) et Michel Page (MdC université Pierre Mendès France, Grenoble).

Chef de projet et adresse : François Rechenmann, INRIA Rhône-Alpes, 655 avenue de l'Europe, Montbonnot, 38334 Saint Ismier CEDEX.
Téléphone : 04 76 61 53 65
Courriel : francois.rechenmann@inrialpes.fr
Page web : http://www.inrialpes.fr/helix (en reconstruction)


 4. LMA (Laboratoire Mathématiques et Applications, EA 1108, université de Haute Alsace, Mulhouse)

Tewfik Sari est membre du Laboratoire Mathématiques et Applications de l'université de Haute Alsace à Mulhouse (EA 1108). Il s'intéresse aux méthodes géométriques et asymptotiques pour les équations différentielles ordinaires, ainsi qu'à leurs applications, principalement en biologie. Pendant 2001-2002, Tewfik Sari a été accueilli en délégation dans le projet COMORE.

Participants à l'ARC : Tewfik Sari (Pr université de Haute Alsace).

Responsable du laboratoire et adresse : Michel Goze, Laboratoire de Mathématiques et Applications, université de Haute Alsace, 4 rue des Frères Lumière, 68093 Mulhouse.
Téléphone : 03 89 33 64 28
Courriel : M.Goze@uha.fr
Page web : http://www.math.univ-mulhouse.fr/


5.  SOSSO (INRIA Rocquencourt)

Le projet SOSSO mène des recherches en modélisation et commande motivées par des problèmes dans deux domaines d'application privilégiés, l'automobile (modélisation, commande et diagnostic des systèmes de dépollution) et la santé (modélisation des systèmes cardio-respiratoire et de reproduction et de leur contrôle en vue de l'aide au diagnostic). Cela conduit à des problèmes de modélisation mathématique, d'identification et de commande de divers types de systèmes, principalement des systèmes à retards, à hystérésis ou hybrides. Récemment, les travaux de modélisation du coeur (ARC ICEMA2) l'ont conduit à s'intéresser à la modélisation et à la commande de systèmes multi-échelles.

Dans le domaine des systèmes hybrides, les compétences de Giancarlo Ferrari-Trecate sont l'analyse de l'observabilité et de la stabilité, l'estimation d'état et l'identification des systèmes affines par morceaux. Dans le projet, Frédérique Clément et Michel Sorine s'intéressent plus particulièrement aux problèmes de régulation dans des systèmes biologiques (régulation ovarienne par exemple).

Participants à l'ARC : Frédérique Clément (CR INRIA), Giancarlo Ferrari-Trecate (CR INRIA) et Michel Sorine (DR INRIA).

Chef de projet et adresse : Michel Sorine, INRIA Rocquencourt, Domaine de Voluceau, Roquencourt, B.P. 105, 78153 Le Chesnay Cedex.
Téléphone : 01 39 63 56 48
Courriel : Michel.Sorine@inria.fr
Page web : http://www-rocq.inria.fr/sosso


6.  TOP (Laboratoire Organismes Photosynthétiques et Environnement, UMR 8543, École Normale Supérieure, Paris)

L'équipe TOP, dirigée par Jean Houmard, fait partie du Laboratoire Organismes Photosynthétiques et Environnement (UMR 8543), placé sous la double tutelle de l'École Normale Supérieure de Paris et du CNRS. Les membres de TOP ont pour objectif d'élucider les mécanismes moléculaires mis en jeu par les cyanobactéries -- procaryotes photosynthétiques qui produisent environ 20% de l'oxygène de la Planète -- lors de leur adaptation aux changements dans les paramètres environnementaux. Le rôle que pourraient jouer les nucléotides cycliques (AMPc et GMPc) dans ces phénomènes est plus particulièrement étudié. Chez les organismes eucaryotes, ces seconds messagers sont en effet impliqués dans nombre de régulations globales et les cyanobactéries sont, à ce jour, les seuls procaryotes à posséder les deux types de nucléotides cycliques.

Pour ces études, des approches aussi globales que possible sont menées, transcriptome (J.C. Cadoret) et protéome (J. Wang), sur des cyanobactéries modèles, pour lesquelless les séquences complètes de génome sont disponibles. Parallèlement, une caractérisation biochimique des enzymes et protéines impliquées dans les voies de transduction du signal est menée par Chantal Guidi-Rontani.

Participants à l'ARC : Chantal Guidi-Rontani (CR CNRS) et Jean Houmard (DR CNRS).

Responsable de l'équipe et adresse : Jean Houmard, département de biologie, École Normale Supérieure, 46 rue d'Ulm, 75230 Paris Cedex 05.
Téléphone : 01 44 32 35 19
Courriel : jhoumard@biologie.ens.fr
Page web : http://www.biologie.ens.fr/fr/photoreg/umr8543_99.html




Agenda :
(seules les réunions plénières sont indiquées)

Réunion de démarrage : 28 février 2003 (ENS Paris)

Vous trouverez  ici quelques uns des exposés de cette réunion :

Un panorama des systèmes hybrides en temps discret,  par Giancarlo Ferrari-Trecate.

Une introduction Mathematical Modeling of Genetic Regulatory Networks, par Hidde de Jong.

Un exposé A class of piecewise linear differential equations arising in biological models, par JL Gouzé et T. Sari, d'après l'article de même titre.



 Vendredi 18 juillet, 2003 (ENS Paris)



Cette deuxième réunion de lARC GDyn avait pour objectif d´explorer les
apports potentiels de l´automatique à l´étude de réseaux de régulation
génique. Quatre exposés ont été donnés, dont trois sous forme de
présentation d´une article récente dans la littérature.

Hidde de Jong - Systems biology and control theory (discussion de Yi et
al., Robust perfect adaptation in bacterial chemotaxis through integral
feedback control, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 97(9):4649-4653, 2000).

Jean-Luc Gouzé - Identification de réseaux de régulation génique
(discussion de Kholodenko et al., Untangling the wires: A strategy to trace
functional interactions in signaling and gene networks, Proc. Natl. Acad.
Sci. USA, 99(20):12841-12846, 2002).

Frédéric Grognard - Réduction de modèles non linéaires (discussion de
Marsden et al., .).

Michel Sorine - Autour de la POD (Proper Orthogonal Decomposition).





 Vendredi 19 décembre 2003 (ENS Paris)

10 h : accueil, présentation de Richard Casey  et Delphine Ropers (post docs)

10 h 15  Jean Houmard : Approches expérimentales permettant de quantifier l'expression des gènes 
dans la cellule


11h 15  Dominique Schneider : Analyses globales du génome d'une
bactérie: dynamique des réseaux de régulation globale chez /Escherichia  coli/.


14 h Hidde  de Jong : Modélisation des
réseaux de régulation génique par équations différentielles.

puis discussions



Jeudi 1 Avril, Vendredi 2 Avril 2004 (ENS Paris)

10h30 - 12h00: Giancarlo Ferrari-Trecate - Identification de systèmes
hybrides + discussion

13h30 - 15h00 : Delphine Ropers - Simulation qualitative de la réponse
au stress nutritionnel chez Escherichia coli + discussion

15h00 - 16h30 : Frédérique Clément - Transduction du signal et
régulation génique dans les cellules de granulosa au cours du
développement folliculaire terminal + discussion

16h30 - 17h00 : evaluation

La réunion du 2 avril, d'un caractère plus technique, se tiendra dans la
 même salle au matin et dans la salle Favard du niveau 2 (niveau du
hall) dans l'après-midi. Il y aura un exposé, suivi par des séances de
travail la reste de la journée.

9h30 - 11h00 : Richard Casey - PL models of genetic regulatory networks:
Equilibrium points and their stability + discussion




Vendredi 17 décembre 2004 (ENS Paris)

10h00-10h15 Jean-Luc Gouzé et Hidde de Jong - Introduction et accueil

10h15-10h45 Hidde de Jong - Modélisation de réseaux de régulation
génique à l'aide des modèles linéaires par morceaux.

10h45-11h30 Jean-Luc Gouzé - Equilibres des modèles linéaires par
morceaux et leur stabilité

11H30-12h15 Delphine Ropers - Analyse qualitative de la réponse aux
stress nutritionnels chez Escherichia coli : modélisation et retour à
l'expérimentation

12h15-13H30 Repas

13h30-14h15 Grégory Batt - Validation de modèles linéaires par morceaux
des réseaux de régulation génique : l'approche de model checking

14h15-14h45 Hanna Härdin - Modélisation et simulation qualitative de la
stimulation de la motilité chez Synechocystis

14h45-15h00 Giancarlo Ferrari-Trecate - Présentation du projet européen
Hygeia : "Hybrid systems for biochemical network modeling and analysis"

15h00-16h00 Discussion finale et évaluation