MODELISATION DE L'EQUILIBRE NUTRITIONNEL TUMORAL :
LE TUMOSTAT
Objet de la proposition
Une forte analogie peut être faite entre le développement des cellules cancéreuses et la croissance d’une population bactérienne proliférant dans un bio-réacteur (chémostat). Par conséquent, on désire modéliser la compétition entre cellules saines et cellules tumorales, chacune ayant des caractéristiques métaboliques différentes. Et ce en exploitant les outils développés pour l’étude des chémostats. Ce modèle est étudié, avec diverses hypothèses biologiques, sous différentes versions. On comparera avec des données expérimentales existantes.
Participants :
Frédéric Dayan, Post-doc, Laboratoire J.-A. Dieudonné (CNRS / UNS) – Équipe Systèmes Dynamiques, Interface avec la Physique, la Biologie et la Chimie
Jean-Luc Gouzé, DR1 INRIA – Équipe Comore
Madalena Chaves, CR1 INRIA – Équipe Comore
Federica Spiriti, stagiaire, Université de Nice – Sophia Antipolis, MSc Computational Biology, Octobre 2009 – Février 2010
Raphaël Madeleine, stagiaire, Ecole Polytech'Nice-Sophia, Mathématiques Appliquées et Modélisation (MAM 5), Octobre 2009 – Février 2010
Gaëlle Drouot, stagiaire, ENSTA ParisTech, Mai 2010 – Août 2010
Cédric Adam, stagiaire, ENSTA ParisTech, Mai 2010 – Août 2010
Avancées :
Premiers stages :
Une première étude d'un modèle simplifié a été faite par Federica Spiriti et Raphaël Madeleine. Elle consistait en l'étude de l'évolution d'une seule population de cellules (donc pas de compétition) et un modèle algébrique de l'évolution du pH. Seule l'action d'un substrat est prise en compte (le glucose), l'effet du dioxygène étant négligé ici. Il s'agit donc d'un système dynamique en dimension 2.
Cette première étude aboutit aux résultats suivants :
Deux équilibres sont possibles : l'un, trivial, traduit la mort cellulaire ; le second montre un équilibre où le nombre de cellules s'est stabilisé à une valeur non nulle.
Selon les valeurs des paramètres, l'un des équilibres est stable et l'autre est instable, ou inversement : les deux équilibres ne sont jamais localement stables en même temps.
Une deuxième étude a ensuite été effectuée : deux différents types de cellules sont à présent en compétition.
4 équilibres ont été déterminés (ils existent ou non suivant les valeurs des paramètres) : l'équilibre trivial, deux équilibres où il y a domination d'une population, tandis que l'autre meurt, et un équilibre où les deux populations coexistent.
Tous peuvent être localement stables en fonction des paramètres.
Stages suivants :
L'étude a été reprise par Cédric Adam et Gaëlle Drouot avec quelques changements, notamment la modification de la modélisation du pH. Deux nouveaux modèles ont été élaborés : l'un avec une équation dynamique du pH (donc un système en dimension 4), l'autre avec une équation algébrique, différente de celle étudiée dans les stages précédents.
Le problème peut être abordé sous deux approches différentes :
soit comme une compétition entre cellules saines (transformant le glucose en ATP par glycolyse aérobie, donc à l'aide du dioxygène) et cellules tumorales (utilisant la glycolyse anaérobie, sans dioxygène mais avec production de protons H+) ;
soit comme une compétition entre deux types de cellules tumorales (même mode de transformation) mais des caractéristiques métaboliques différentes (par exemple, un type est plus glycolytique que l'autre...)
Sans l'intervention du pH, ce modèle peut être vu comme un classique modèle proies-prédateurs : domination d'une population, disparition de l'autre. En revanche, dans le cas où l'on étudie deux populations de cellules n'ayant pas le même mode de transformation du glucose en ATP, l'effet du pH entraîne la possibilité d'avoir un équilibre où il y a coexistence des deux populations.
En fonction des valeurs des paramètres, différents cas de stabilité sont observés, notamment la stabilité simultanée des deux équilibres où une population disparait, quand un équilibre de coexistence existe.
Liens
Rapport de Cédric Adam et Gaëlle Drouot